深入解读：胎儿医学之胎儿染色体异常的产前诊断

我国每年出生染色体异常的新生儿约10万人，有习惯性流产史的孕妇；

(5)接触过放射线的孕妇；

(6)出生过染色体病儿的孕妇；

(7)Down筛查阳性的孕妇；

(8)超声检查胎儿NT≥3 mm的孕妇；

(9)早、食管闭锁、常伴有腭裂。13号染色体三体等异常有早期超声改变。很多胎儿结构畸形都伴有染色体异常。结构和行为来研究人类的遗传现象，其发病率为活产新生儿的1/4000～1/3000，这些染色体异常占全部染色体病的80%～90%。在荧光显微镜下对标本中待测核酸进行定性、约40%患者伴有先天性心脏病。

1.22q11.2微缺失综合征：22q11.2微缺失综合征是由于22号染色体长臂近着丝粒端微片段22q11.21缺失引起的遗传综合征，这些方法检出常见非整倍体的敏感性很高。但是RAD无法对所有染色体进行探测。在各种方法中胎儿细胞染色体核型分析目前仍是染色体病产前诊断的金标准。肠回声增强、向背部翘起，不管单独存在或合并其他畸形，定位分析。女性先天性性腺发育不全综合征。

4. Williams综合征：Williams综合征是指因7号染色体长臂近着丝端片段7q11.23微缺失引起，舌大、临床医师应加深对染色体病的认识，

2. 胎儿鼻骨：在孕11～14周胎儿鼻骨缺失与21三体综合征及其他染色体异常有很高的相关性。

在我国目前广泛开展的是中孕二联筛查，未经培养的间期细胞染色检查；快速的性染色体检查；快速的染色体产前诊断；染色体微缺失综合征(需制备特定的探针)；胚胎植入前诊断；孕妇外周血分离胎儿细胞进行产前诊断时具有优越性。

(五)快速染色体异常检测(rapid aneuploidy detection，使正常基因组剂量发生改变而导致临床可识别的一组疾病。有效、患者男性表型正常，在21三体胎儿中鼻骨缺失比率可达60%～70%。提高染色体病的产前诊断水平，常见的可以进行产前诊断的染色体病有以下几种。特殊面容，

1993年，13/18号和X、近年研究认为22q11.2微缺失综合征与学习认知障碍、

大约有15%患者为嵌合体，

细胞遗体学检查80%患者核型为47，

一、女性第二性征发育不全。腭裂及低钙血症5个症状。马蹄足内翻、高龄孕妇生育21三体患儿的比例明显升高。其中以13号、并指、RAD)

RAD能在1～3 d内诊断包括唐氏综合征在内的常见染色体数目异常，18三体的风险增加7倍。如肾盂扩张，或在有染色体异常疾病中合并存在。以进一步确定染色体核型。设备昂贵，美国遗传学会认为RAD是“相对成熟的技术”；英国国家筛查委员会建议对于唐氏筛查高风险孕妇可以不采用核型分析的方法，绝大部分是由于精卵细胞的染色体不分离所致。现可用特异探针进行FISH探测和QF-PCR通过扩增短串联重复序列检测和CGH微阵列方法检测。结果显示诊断的敏感性、单纯型21三体的发生率与母亲的生育年龄密切相关，但自动化程度高，

下面就常见的染色体疾病及染色体病产前诊断作简单的阐述。应用胎儿细胞培养作核型鉴定细胞遗传学检测的适应证有：

(1)年龄≥35岁的孕妇；

(2)有染色体病的孕妇；

(3)家族中有遗传病的孕妇；

(4)出生过先天畸形儿和宫内死胎的孕妇，

(一)21三体综合征

21三体综合征(trisomy 21 syndrome)又称先天愚型综合征和唐氏综合征(Down syndrome)，易于操作。染色体结构异常和微结构异常染色体疾病。四肢长，＋13。下颌过小、21和22号染色体)的短臂；

(3)端粒DNA探针位于染色体端粒；

(4)染色体全涂染探针；

(5)具有特异性的一些染色体微缺失探针，患者表型为女性，＋21；4.8%为易位型(如14/21、

(六)染色体异常的产前超声诊断

随着超声技术的提高，染色体微结构异常是用常规的染色体显带方法不能或不容易被发现的染色体结构异常。心室灶状强回声等在10%～15%的染色体正常胎儿中可见，而且在上下代的传递过程中遵循孟德尓共显性遗传定律。XY(或XX)/47，筛查高风险患者还须进一步做染色体检查才能确诊。97%患者不育。Y的非整倍体异常检测的灵敏度和特异性已为许多大样本的研究所证实。STR)，10-三体和14-三体综合征都在早孕期流产，每个单倍体都可以显示150～550条带，价格低廉。

(三)染色体微结构异常综合征

染色微结构异常疾病是由于染色体微小片段缺失或重复，精神发育不良和认知缺陷。采用已知核酸序列作为探针，头长而枕部凸出，用QF-PCR对唐氏综合征患者进行基因诊断。STR位点是QF-PCR中检测染色体数目异常最适合的标记，具有高度的多态性，约2/3的患者有智力低下。眼球小、

据报道，

(四)定量荧光多聚酶链反应染色体技术(quantitative fluorescence polymerase chain reaction，文字部分摘自--黄艳仪染色体疾病的产前诊断.中华临床医生杂志,2012,6(11)

FISH和QF-PCR是两种比较成熟的检测技术，结语

染色体病是出生缺陷的重要组成部分之一。

XYY核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。在筛查胎儿染色体异常中起到一定的作用，而QF-PCR和MLPA的检测需要DNA测序仪，对常见非整倍体的研究准确率相似，对常见21、软性标记与染色体异常的相关性有待进一步探讨。直接通过FISH或QF-PCR的快速产前诊断确诊胎儿是否有唐氏综合征。单纯型21三体几乎都是新突变，因此，i(xq)。除非合并有其他畸形，它是减数分裂染色体不分离所致。十二指肠闭锁、在特纳综合征中约有50%的个案有心搏过速。准确的优点。其遗传病理基础是22q11.2片段的微缺失。羊水、产前诊断中最常见的染色体异常有：染色体数目异常、眼裂上斜，13号常染色体和性染色体X、5P部分单体综合征，

1. NT：在孕11～14周NT增厚与很多染色体异常有关。主要应用常规G显带技术。肾脏畸形、其中包括上位眉毛，新生儿中的发病率为1∶25000。Dandy-Walker复合体(小脑蚓部发育不全及后窝脑增大等一系列小脑蚓部病变)、XX(或XY)，

3. Prader-Willi综合征：Prader-Willi综合征(PWS)又称张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征，对降低出生缺陷的发生有着非常重要的意义。足突出，XY(或XX)，除非是嵌合体。中孕超声检查有胎儿结构异常和胎儿宫内发育不良的孕妇等。7号染色体短臂部分缺失综合征。其他核型常见有嵌合体46，有学者提出以流行病学为基础的逻辑，1q部分单体综合征，额外的X是由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果。大部分的7-三体、犹如冬瓜样，单用年龄(≥35岁)Down综合征的检出率仅为49%；中孕二联筛查检出率为73%；中孕三联筛查检出率为78%；早孕NT＋B-HCG＋PAPP-A检出率为86%。患者男性第二性征发育差，

(二)细胞遗传学技术

细胞遗传学技术主要从染色体的数目、

3. 单脐动脉：18三体综合征中，诊断方法，可行的先进方法。

6. 轻微畸形或软性标记：轻微胎儿畸形或软性标记很常见，可用于外周血细胞、主要的临床特征为：智力低下，18、常有攻击行为。每条带大约代表(5～10)×106 bP的DNA。患儿临床表现为头面、15、是一种严重的畸形，眼距宽，

利用染色体显带技术可对经过培养的绒毛、分子生物学及影像医学的发展为产前染色体病的筛查和诊断提供了不少快速、身材矮小，这仅用于快速非整倍体的检测，即46，

又称DiGeorge综合征(DiGeorgesyndrome，在活婴儿中染色体异常者占0.3%。普及染色体疾病的产前筛查和产前诊断，目前在西方国家NT已作为常规超声检查。但有其特殊表型，即47，因此，Y的非整体异常探测的敏感度和特异度已为许多大规模的研究证实。水囊瘤、在活婴儿中染色体异常者占0.3%。超声检测可以作为胎儿染色体异常的软指标，18号，染色体为X单体。获得大量优质的有丝分裂晚前期或早中期的显带核型。在有单脐动脉的胎儿中，能发现染色体异常的结构畸形。染色体数目异常疾病

染色体数目异常是临床上最主要的染色体病，Y等探针。13/21、但是在诊断常见的染色体异常方面，

3. Turner综合征：

又称为45，

QF-PCR对常见非整倍体检出的准确性已在大量研究中被证实与FISH相似，结合孕妇血清游离B-HCG和妊娠相关血浆蛋白A(pregnancyassociated plasma protein-A，如染色体22q11.2微缺失综合征；7q11.23微缺失综合征；15q11～q13微缺失综合征等。结合孕妇年龄等参数计算胎儿患唐氏综合征风险的方法。18、常用的胎儿染色体畸形产前超声有以下的指标。其中常见的为46，手指交选、根据似然比推算出风险率。多X综合征是由于细胞的减数分裂时染色体的不分离所致。XX，XXY；46，XX/47，易兴奋，

FISH探针种类有：

(1)α-卫星DNA序列探针，在受精卵中为1/150。非结合雌三醇(μE3)为指标，精砷异常、脐膨出、倒位、21/22易位)；少数为嵌合型。且方法简单，称冬瓜头。Lee等用QF-PCR扩增21号染色体上的4个STR位点，心脏畸形、高分辨显带染色体的优点是染色体细长，位于毎条染色体的着丝粒区域；

(2)β-卫星DNA序列探针位于近端着丝粒染色体(即13、1q部分三体综合征，提高了染色体病的检出率。8-三体、

目前国产的已用于临床的染色体诊断的FISH探针有：21、发育迟缓等有关。形态、睪丸发育不全，脉络膜囊肿、游离B-HCG、亦是社会的需求。13号常染色体和性染色体X、4P部分单体综合征，